EPILOGUE

Das progressive, rückfällige und refraktäre pädiatrische niedriggradige Gliom (pLGG) ist eine schwerwiegende und potenziell tödliche Krankheit, für die es derzeit kein Standardbehandlungsverfahren (SOC) nach der systemischen Erstbehandlungen gibt. pLGG gilt als chronische Erkrankung und Patienten mit einem pLGG leiden ihr ganzes Leben lang unter erheblichen Schäden an lebenswichtigen Funktionen und langanhaltenden Nebenwirkungen. pLGG ist eine Erkrankung, die durch Veränderungen in einem einzigen Signalweg, dem Mitogen-aktivierten Protein-Kinasen (MAPK)-Signalweg, verursacht wird. Neben der aktivierten MAPK-Signalgebung wurde kürzlich die Rolle der onkogen-induzierten Seneszenz (OIS) und des seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyps (SASP) bei pLGG entdeckt. Dieser geschützte Zustand der Tumorzelle wird durch MAPK-Veränderungen ausgelöst, durch den SASP aufrechterhalten und ist durch den Stillstand des Zellzyklus und Resistenz gegenüber konventioneller Chemotherapie gekennzeichnet. Laufende Studien mit verschiedenen Inhibitoren des MAPK-Signalwegs bei pLGG verdeutlichen das Potenzial dieser zielgerichteten Medikamente, sie zeigen jedoch auch, dass das Ansprechen häufig anhält, solange die Behandlung durchgeführt wird. In dieser explorativen, multizentrischen, internationalen, offenen, kombinierten Phase-I/II-Umbrella-Studie wird das Konzept der intra-individuellen Dosissteigerung angewendet, um die optimale Dosis für jeden Patienten in verschiedenen (kombinierten) Behandlungsarmen zu ermitteln. Die Hauptziele sind die Ermittlung sicherer Anfangsdosen in einem intraindividuellen Dosiseskalationsschema und die Bewertung der Aktivität und Sicherheit der Behandlungsarme. An dieser Studie können pädiatrische Patienten im Alter von 6-21 Jahren mit refraktären, rückfälligen oder progredienten pLGG teilnehmen, bei denen eine genetische aktivierende RAF-Veränderung durch eine molekulare Analyse nachgewiesen wurde. Die Patienten werden in drei Behandlungsarme randomisiert: Arm 1 (Extrazelluläre signalregulierte Kinasen (ERK)-Inhibitor Ulixertinib als Einzelwirkstoff), Arm 2 (Kombination aus Ulixertinib - Typ-II-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma-Gen (RAF)-Inhibitor Tovorafenib) oder Arm 3 (Kombination aus Ulixertinib – Vinblastine). Die Aktivität und Sicherheit der Behandlungsarme wird evaluiert. Die Behandlungsdauer beträgt maximal 12 Zyklen (1 Zyklus = 28 Tage), mit der Möglichkeit einer erneuten Behandlung bei Wiederauftreten des Tumorwachstums. Pro Behandlungsarm werden 22 Patienten eingeschlossen. Die EPILOGUE App wird von Kindern und deren Erziehungsberechtigten verwendet, um kurze Fragebögen zur Gesundheit (sogenannte PROMIS-Fragebögen) während der Studie auszufüllen. Diese Fragebögen unterstützen die Ärzt:innen dabei zu verstehen, wie es den an der EPILOGUE Studie teilnehmenden Kinder geht und wie die Behandlung den Alltag beeinflusst. Diese Anwendung ist kein zertifiziertes Medizinprodukt im Sinne der EU-Medizinprodukteverordnung (MDR). Die EPILOGUE App ist ausschließlich für die Anwendung im Rahmen des Forschungsvorhabens EPILOGUE konzipiert. Sie ist nicht für eine kommerzielle oder allgemeine medizinische Nutzung bestimmt. Sie dient nicht der Notfallversorgung und ersetzt keine ärztliche Beratung, Diagnose oder Behandlung.